علم الأعصاب: آلِيَّة إصابة الميلين
في السكتة الدماغية، تُدَمَّر الخلايا التي تنشئ غشاء الميلين الذي يعزل العمليات العصبية.
وتوضح البيانات الآن أن تدفق أيونات الكالسيوم إلى الداخل بواسطة بروتين TRPA1
يسهم في إصابة الميلين .
أيمن إس. صعب
& كلاوس أرمين نيف
Nature (2016) doi:10.1038/nature16865 |
كي يعمل المخ بشكل طبيعي، يجب نقل المعلومات بسرعة عالية بين مناطق الدماغ المختلفة، عبر
زوائد تُسمى المحاور العصبية. وتَعتمد قدرتها في القيام بذلك على سلامة الخلايا الدبقية الداعمة قليلة
التغصن 1، التي تقوم بتغليف زوائد المحاور العصبية بغشاء “الميلين” متعدد الطبقات، كي تسرع عملية
النقل. وفي أمراض عدة، كالشلل الدماغي، وإصابات النخاع الشوكي، والتصلب المتعدد، والسكتة
الدماغية، عادة ما يرتبط تلف الخلايا الدبقية قليلة التغصن وتلف غشاء الميلين الذي تصنعه بخلل في
وظيفة المحاور العصبية. عن هذا الموضوع نَشَرَ هاميلتون وزملاؤه 2 بحثًا يشير إلى أن الآليات التي
تكمن وراء هذا التلف هي أكثر تعقيدًا مما يُعتقد، وتتضمن تفعيل أحد البروتينات القنوية المسماة
“TRPA1”.
في السكتة دماغية، يتوقف تدفق الدم في نقطة معينة في الدماغ ما يُعرف بالإسكيميا وهو ما
يؤدي إلى تلف الخلايا العصبية والخلايا الدبقية، بما فيها الخلايا الدبقية قليلة التغصن. وحتى
الإسكيميا العابرة، قد تسب ب خللًا دائمًا في توصيلات المحاور العصبية، يمكن تداركه جزئيًّا فقط من
خلال إعادة تغذية الأنسجة المصابة بالأكسجين والجلوكوز 3. وإذ تؤدي الإسكيميا إلى إفراز الناقل
العصبي “جلوتاميت”، الذي يحفز بدوره الخلايا الدبقية قليلة التغصن، هناك أدلة 3 5-تشير إلى أن س د
مستقبلات الجلوتاميت البروتينية يقلل من تلف الميلين، ومن الاختلال الوظيفي للمحور العصبي في
حالة الإسكيميا. إن مستقبلات الجلوتاميت من نوع “AMPA/kainite” ، ونوع
“NMDA” هي بروتينات قنوية أيونية؛ وفي حالة تفعيلها، تسمح للأيونات موجبة الشحنة مثل
الصوديوم (+Na) ، والكالسيوم (+Ca2) بالتدفق إلى داخل الخلايا. وحيث إن مستويات أيونات
الكالسيوم العالية تُعتبر سامة للخلايا، يُفترض أن موت الخلايا الدبقية قليلة التغصن، وتلف غشاء
الميلين في حالة الإسكيميا يعكسان النشاط المفرط لمستقبلات الجلوتاميت هذه 57- ؛ وهي الآليَّة
نفسها التي تُدَمَّر بها الخلايا العصبية .
قام هاميلتون وزملاؤه بالنظر مجددًا في هذا الموضوع باستخدام شرائح من مخيخ الفأر؛ فوجدوا أدلة
على أنه في حال حرمان المادة البيضاء المخيخية وهي نسيج يحتوي على كثافة عالية من المحاور
العصبية الميلينية من الأكسجين والجلوكوز، ما يُعتبر نموذجًا للإسكيميا وآثارها المد مرة للخلايا قد لا
يكون التنشيط المفرط لمستقبلات الجلوتاميت هو النتيجة الوحيدة. في البداية، قام الباحثون بتوصيف
صابة بالإسكيميا في الخلايا الدبقية قليلة التغصن، وقا
ُ
التيارات المنبعثة من المنطقة الم موا برصد
التغييرات المقابلة في مستويات أيونات الكالسيوم والصوديوم والبوتاسيوم (+K) والمغنسيوم داخل
الخلايا. وللمفاجأة، برغم أن الحرمان من الأكسجين والجلوكوز أدَّى بالفعل إلى تدفق الأيونات إلى
فرَز، إلا أنه بدا وكأن هذ
ُ
داخل تلك الخلايا بواسطة الجلوتاميت الم ا التيار السائر قد أتى نتيجة لزيادة
تركيز البوتاسيوم خارج الخلية، وغَلْق البروتينات القنوية الخاصة به، وليس بسبب مستقبلات
الجلوتاميت .
وعلى غرار تقرير سابق 5 ، وجد هاميلتون وزملاؤه أن الإسكيميا قد أدَّت إلى زيادة مستويات
الكالسيوم في الخلايا الدبقية قليلة التغصن، وفيما تقوم به من عمليات لتغطية المحاور العصبية، ولم
يمنع تثبيط مستقبلات NMDA ومستقبلات AMPA/kainate تدفق الكالسيوم بهذا
الشكل؛ ما يشير إلى أن مستقبلات الجلوتاميت ليست هي القنوات الرئيسة المسؤولة عن ارتفاع تركيز
الكالسيوم الذي تُُْدِّثه الإسكيميا، والذي يسب ب تلف الميلين .
تبعًا لذلك.. أظهر الباحثون أن ارتفاع مستويات البوتاسيوم خارج الخلايا بسبب الإسكيميا يؤدي
إلى زيادة مستويات أيونات الهيدروجين ما يُسمى بعملية التحميض في الخلايا الدبقية قليلة
التغصن، وهذا بدوره يحفز تدفق الكالسيوم إلى الداخل )الشكل 1(. وبإحداث مثل هذه الزيادة في
الهيدروجين، ثم قياس التغييرات التي تُدث في مستوى الكالسيوم في الخلايا، قام هاميلتون وزملاؤه
باستكشاف أ ي من القنوات الأخرى قد تسهم في تدفق حدَثة. وبعد
ُ
الكالسيوم، نتيجةً للإسكيميا الم
أخذ الخصائص الفسيولوجية المعروفة، الخاصة بالبروتينات القنوية الأيونية في الاعتبار، واختبار آثار
محفزات تلك البروتينات ومثبطاتها، خلص الباحثون إلى أن القناة المسؤولة هي TRPA1 ، وهي
أحد البروتينات الموجودة على نطاق واسع، المنتمية إلى أسرة البروتينات القنوية “TRP” ، (الشكل
1 (. ويسمح تفعيل قنوات TRPA1 تلك بدخول الكالسيوم والمغنسيوم والصوديوم إلى الخلية .
الشكل 1 | إصابة الميلين في نموذج للإسكيميا . تلتف الخلايا الدبقية قليلة التغصن حول الخلايا العصبية، وتنتج طبقات من الأغشية العازلة التي
تسرع من نقل الإشارات العصبية؛ وتسمى الميلين. حين تُُرم مناطق في الدماغ من الجلوكوز
والأكسجين )ما يسمى بالإسكيميا(، تتلف الخلايا الدبقية قليلة التغصن ويتلف الميلين. تظهر دراسة
هاميلتون وزملاؤه 2 أن هذا التلف يعود جزئيًا إلى زيادة في مستويات أيونات البوتاسيوم K) +( خارج
الخلية. ومن خلال آلية غير معروفة )عند السهم المتقطع( تُفز مستويات البوتاسيوم الزائدة تلك
ارتفاع تركيز أيونات الهيدروجين (+H) داخل الخلايا؛ ما يؤدي إلى زيادة الحموضة في الخلية، ومن ثم
تفعيل البروتينات القنوية TRPA1 وإحداث تدفق لأيونات الكالسيوم (+Ca2) إلى الداخل. وإذ
تعتبر مستويات الكالسيوم العالية سامة بالنسبة للخلايا الدبقية قليلة التغصن، فهي تؤدي إلى
تدميرها، كما تدمر الميلين أيضًا. يمكن كذلك لمستقبلات الجلوتاميت، مثل مستقبلات
NMDA ، أن تسهل تدفق الكالسيوم إلى الداخل؛ لكن ما زال من غير الواضح إن كان لهم أي
دور في تلف الميلين في هذه الحالة .
كبر الصورة
وتماشيًا مع تلك الاستنتاجات، قَلَّ تدفق الكالسيوم إلى داخل الخلايا الذي تزيده الإسكيميا عادةً
بشكل كبير في شرائح المادة البيضاء المخيخية المأخوذة من الفئران التي تم حذف بروتين TRPA1 منها، لكن لم يََتَبِّر الباحثون آثار الإسكيميا على المادة البيضاء في هذه الفئران داخل الجسم الحي؛
وأظهروا باستخدام الأعصاب البصرية المعزولة من الفئران أن س د قنوات TRPA1 مع الحرمان من
الأكسجين والجلوكوز قد قلَّل من تلف الميلين، لكنه لم يؤثر على تلف المحور العصبي. وهكذا، على
عكس الخلايا الدبقية قليلة التغصن، لا يسهم تفعيل قنوات TRPA1 في تلف المحاور العصبية،
وإنما هي تتلف بسبب آلي ات أخرى خاصة بعملية تدفق الكالسيوم .
كما كشف هاميلتون وزملاؤه أيضًا عن تغيرات في مستوى الكالسيوم في الميلين الخاص ببعض الخلايا
الدبقية قليلة التغصن في الحالات الطبيعية التي لم تُُرم من الجلوكوز والأكسجين. وقد يدل هذا الفعل
التلقائي على نشاط المحور العصبي والإفراز المتزامن للجلوتاميت. لذا.. باعتبار أن الميلين يحتوي على
مستقبِّلات من نوع AMPA/kainate و 7-5NMDA ، كما أن تغير مستوى الكالسيوم
الذي تُفزه الإسكيميا في الأعصاب البصرية كان قد ثبت من قَبْل أنه يعود إلى تنشيط مستقبلات
الجلوتاميت 5 ،ِّ لمَ لمَ يجد المؤلفون إذًا دليلًا على تغيرات في مستوى الكالسيوم، يحفزها الجلوتاميت؟
تق ل مستويات الحمض النووي الريبي المرسال “mRNA” الذي يرمز لمستقبلات NMDA في
الخلايا الدبقية الناضجة قليلة التغصن. أما مستويات الحمض النووي الريبي المرسال الذي يرمز لبروتين
TRPA1 ، فهي منخفضة جدًّا إلى حد يقترب من أن يكون غير قابل للقياس 8. ومع ذلك..
استط اع الباحثون أن يقيسوا تدفق الكالسيوم إلى داخل الخلايا الدبقية المخيخية قليلة التغصن، الذي
يحدث بواسطة TRPA1 ، كما تشير الأدلة إلى أن مستقبلات NMDA تنتقل إلى عمليات
الميلين المواجهة لسطح المحور العصبي، بينما تنضج الخلايا الدبقية قليلة التغصن 6. 5,وقد يساعد ذلك
في تفسير صعوبة الكشف عن تغيرات الكالسيوم التي يحفزها الجلوتاميت في تلك الخلايا. وعلى
العكس.. ربما يكون هناك اختلاف ما بين الخلايا الدبقية قليلة التغصن، الموجودة في العصب
البصري، التي تغل ف بالميلين المحاور العصبية الخاصة بالخلايا العصبية التي تفرز الجلوتاميت فقط،
والخلايا المماثلة في المخيخ، التي تقوم بالفعل نفسه، لكن لخلايا عصبية تفرز ناقلًا عصبيًّا مختلفًا، هو
“جابا ” GABA.
بخلاف هذه الدراسة، نُشرت دراسة أخرى في شهر ديسمبر الماضي 9، وقدَّمت دليلًا على أن
مستقبلات AMPA/kainate و NMDA بالفعل تسهم في تدفق الكالسيوم إلى داخل
خلايا الميلين الناضج في الأعصاب البصرية، كما يساعد عمل المحور العصبي وتُرر الجلوتاميت
الحويصلي في ذلك أيضًا. ومع ذلك.. وبِّغَ ض النظر عن مستويات الكالسيوم، لا تزال الوظائف
الفسيولوجية التي تقوم بها مستقبلات NMDA في الخلايا الدبقية قليلة التغصن غير معروفة حتى
الآن .
إن دراسة هاميلتون وزملائه قد أوضحت أن تلف الميلين نتيجة لحرمان الخلايا من الأكسجين
والجلوكوز داخل المختبر هو أكثر تعقيدًا مما كان متوقعًا، لا سيما مع انضمام قنوات TRPA1 إلى المشهد. ويبقى السؤال قائمًا حول ما إذا كانت هذه النتائج تنطبق على الجسم الحي أيضًا، وعلى
قنوات TRPA1 البشرية، التي تختلف استجابتها للدواء عن استجابة نظيرتها في الفئران 10 ، أم لا.
جراة من قبل لاختبار
ُ
أما التجارب الإكلينيكية الم حاصرات مستقبلات NMDA فيمن تعرَّضوا
لسكتة دماغية، فقد فشلت فشلًا ذريعًا؛ ما قد يعود جزئيًّا إلى تناول الأدوية في أوقات متأخرة عن
اللازم، مع خفض الجرعات بشكل كاف، يسمح بتحمُّل الآثار الجانبية. وبالعمل على تُديد
أهداف دوائية أخرى، هناك أمل في التوصل إلى أدوية جديدة، أكثر أمنًا .
http://arabicedition.nature.com/journal/2016/03/nature16865